Das Bild zeigt den Moment, in der biblischen Geschichte, wo Johannes von König Herodes enthauptet ist, die Mordlust der verführerischen Tänzerin, Salome zu befriedigen. Die Szene ist im Hof ​​des Gefängnisses und den grausigen Mord wird von zwei anderen Gefangenen Blick durch ein Gitter beobachtet, während eine junge Frau und ein altes Weib sind bereit, den abgetrennten Kopf zu nehmen und legte es auf den wartenden Teller. Das Blut fließt von St Johns Hals tropft auf die Unterseite des Rahmens und in den roten Strom, Caravaggio hat seinen Namen unterzeichnet.

Auf dem Oratorium der rechten Wand hängt ein kleiner Caravaggio-Gemäldes, Hieronymus, der im Jahre 1984 gestohlen wurde und rettete in einer dramatischen Operation ein paar Monate später. In ihm sitzt ein älterer Mann mit einem Stift in der Hand.

Caravaggio nach Malta, um die Todesstrafe, die auf ihm nach der Begehung eines Mordes in Rom und mit der unblutigen Körper des heiligen Johannes zugefügt hatte vermeiden, scheint er zu sein porträtiert seines Opfers und zur gleichen Zeit, sein eigenes Ende. Viele beschreiben die Malerei als sein Meisterwerk.